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系统性红斑狼疮(SLE)是一种好发于育龄期女性的自身免疫病。随着诊治水平的提高,SLE患者的已显著升高,但妊娠仍是SLE患者面临的重要挑战之一。加强SLE患者生殖与妊娠管理、规范SLE患者围妊娠期监测与调节已迫在眉睫。本指南由皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、妇产疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组、中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会联合发起,以临床问题为导向,经过多轮临床、方法学专家论证及遴选,终形成13条亟待解决的临床问题,结合循证医学证据及专家意见给出指南推荐意见,旨在提高SLE患者妊娠,降低母婴病死率。

1.SLE患者如何做孕前准备

推荐意见1.1:SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后,按计划备孕(强推荐,低质量证据)

尽管随着诊治水平的提高,SLE患者妊娠日益增高,但与健康女性比,女性SLE患者妊娠具有更高的母胎风险,仍属于高危妊娠;计划内妊娠、孕前细致的风险评估及危险分层是成功妊娠的关键。计划妊娠的SLE患者妊娠期间疾病复发率低,即使出现疾病活动,亦以轻度活动为主,活产率较高,不良妊娠结局发生率较低。美国一项多中心前瞻性研究(PROMISSE)随访385例病情稳定的SLE患者,不良妊娠发生率为19.0%(95%CI 15.2%~23.2%),胎儿死亡率4%,新生儿死亡率1%,早产率9%;妊娠中期、晚期出现重度狼疮活动的发生率分别为2.5%和3.0%。我国一项前瞻性研究随访了130例按计划妊娠的SLE患者,妊娠期间38例(29.2%)出现SLE活动,其中30例(78.9%)轻度活动,5例(13.2%)中度活动,3例(7.9%)重度活动,40例(30.8%,包括28例早产)发生1种或1种以上不良妊娠结局。

所有育龄期SLE患者无论有无生育需求,在计划妊娠前均应采取严格的避孕措施,以避免非计划妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宫内节育器(IUD)、工具避孕、口服避孕药及皮下埋植避孕药等。所有SLE患者均可选择工具避孕,通常单独工具避孕达不到严格避孕的果,应配合其他避孕措施共同使用。多项SLE相关血栓风险评估的前瞻性研究显示,病情稳定的SLE患者服用含雌孕激素的复合口服避孕药并不增加SLE病情复发风险,迄今为止,尚无证据显示单纯含孕激素的避孕药和IUD能增加SLE病情复发的风险。但抗磷脂抗体(APLs)阳性、肾病综合征及既往有血栓病史的患者不建议口服含雌激素成分的避孕药。

推荐意见1.2:有生育需求的SLE患者行孕前咨询及妊娠风险综合评估,评估内容包括妊娠风险、分析不良妊娠结局相关因素、妊娠期用药及适当的妊娠计划等(强推荐,低质量证据)

每一位有生育需求的SLE患者均应常规接受孕前咨询及妊娠风险评估(表2)。通过细致的评估,制订个体化妊娠监测计划及恰当的预防策略,可显著降低不良妊娠结局的发生风险。PROMISSE研究已证实,SLE妊娠相关胎儿和孕妇不良事件的主要危险因素包括SLE病情活动或复燃、既往狼疮肾炎病史、口服大剂量糖皮质激素、孕前6个月病情活动及APLs阳性等。SLE患者的妊娠风险评估内容除了对所有孕妇均常规需要了解的内容外,亦应包括如下内容:(1)SLE病情活动度:根据系统性红斑狼疮妊娠疾病活动指数(systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index,SLEPDAI)和医师对病情整体评估(physician global assessment,PGA)评估SLE病情活动度;(2)脏器损害:主要包括狼疮肾炎、血液系统、心脏损害、肺动脉高压、肺间质病变、神经精神性狼疮等重要脏器损害。狼疮肾炎是导致SLE妊娠期并发症显著增加的重要危险因素,孕前应行评估,包括尿常规、尿沉渣、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平及肾小球滤过率等;(3)既往妊娠史及血栓事件史;(4)自身抗体:SLE患者孕前检查应包括抗心磷脂抗体(ACL)、抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPⅠ)抗体、狼疮抗凝物(LAC)、抗SSA抗体和抗SSB抗体等;APLs显著增加SLE患者早期反复流产、中晚期胎死宫内、子痫前期及子痫、HELLP综合征等各种病理妊娠风险;抗SSA抗体和抗SSB抗体用于评估妊娠期胎儿发生心脏结构异常与传导阻滞的风险;(5)当前用药:参考多个风湿免疫患者妊娠期用药指南建议,备孕期间可用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司),建议糖皮质激素用量小于醋酸泼尼松15 mg/d或等剂量的非含氟类糖皮质激素;备孕期间需停用的药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、沙利度胺(见推荐意见4)。

表2 SLE患者孕前咨询及妊娠风险评估内容

项目

内容

一般状况

年龄、体重指数、吸烟与饮酒史

合并症

高血压、糖尿病、高脂血症、甲状腺疾病

既往妊娠史

需关注胎儿并发症(包括胚胎停育、早期流产、胎死宫内、早产、胎儿宫内生长受限、先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮病史)及孕妇并发症(妊娠期高血压、子痫或子痫前期、HELLP综合征、SLE复发)

既往血栓事件

包括动静脉血栓史、心脏瓣膜病变、神经系统病变等

SLE疾病活动度

包括既往及目前疾病活动度,以及近期有无复发及频率,目前器官损害情况,特别是肾、心、肺及神经系统等

常规检查

血常规、肝肾功能、尿常规、尿沉渣、24 h尿蛋白总量、心电图、超声心动图

血清学指标

抗双链DNA抗体滴度、补体C3、补体C4水平

自身抗体

狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体等

目前用药

糖皮质激素推荐用量为醋酸泼尼松≤15 mg/d或等剂量的非含氟类糖皮质激素,可服用免疫抑制剂包括(羟)氯喹、硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司,备孕期间禁用药物包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、沙利度胺

注:SLE为系统性红斑狼疮

SLE患者孕前咨询的另一项重要内容为向SLE患者及其家属充分告知妊娠的风险及潜在的妊娠相关并发症,根据个体化风险评估结果充分告知可能发生的不良事件,并了解患者及其家属的需求与期望。

推荐意见1.3:病情稳定的SLE患者应在符合辅助生殖技术(ART)指征的情况下,考虑使用ART受孕(弱推荐,低质量证据);建议合并APLs阳性的SLE患者,在ART调节的同时接受低分子肝素抗凝和/或小剂量阿司匹林调节(弱推荐,低质量证据)

SLE疾病本身通常不影响患者的生育能力,但受孕时年龄较大、药物暴露、环境因素及重要器官损害等多种因素导致SLE患者的生育能力衰减。一项系统性评价纳入46项研究4 704例SLE患者,结果显示,接受环磷酰胺调节及其累积剂量是SLE患者发生卵巢早衰的独立危险因素。随着现代ART的不断进步和推广应用,低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相关ART的研究显示,ART带给低生育能力的SLE患者成功妊娠的获益高于风险。ART常用的操作是体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET),SLE患者行ART的适应证包括:(1)符合不育症的诊断标准:未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者;(2)符合IVF-ET的指征:配子运输障碍、子宫内膜异位症、排卵障碍、男方因素、免疫因素、不明原因。选择符合ART适应证的SLE患者行IVF-ET是相对和有的。一项探讨SLE患者接受IVF-ET调节转归的回顾性研究,纳入了37例SLE[包括8例伴有APLs阳性,4例继发抗磷脂综合征(APS),10例原发性APS患者]女性,接受97次IVF-ET调节,8例在体外受精(IVF)周期内或之后发生并发症(8%),4例SLE复发,4例发生血栓栓塞事件。IVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平高于生理状态,可能会诱发SLE活动及增加动静脉血栓形成的风险,因此建议在IVF期间,对APLs阳性但不满足2006年悉尼修订APS分类标准的患者使用预防剂量的低分子肝素调节,对符合APS分类标准的患者建议行调节量的低分子肝素调节,在刺激卵巢时开始使用,取卵前24 h~36 h停用,取卵后继续使用。若未发生妊娠,抗凝调节一直持续至血清雌二醇水平恢复或接近生理状态。

2.SLE患者如何选择妊娠时机

推荐意见2:SLE患者在同时满足下述条件时方可考虑妊娠:SLE病情稳定≥6个月、口服泼尼松≤15 mg/d(或等剂量的非含氟类糖皮质激素)、停用可能致畸药物(如环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤等)至所需时间、24 h尿蛋白定量≤0.5 g且无重要脏器损害。不推荐有如下任意情况者妊娠:肺动脉高压、重度限制性肺疾病[如用力肺活量(FVC)<1 L]、严重心力衰竭、慢性肾衰竭[血肌酐≥247 μmol/L]、既往严重的子痫或子痫前期以及难以控制的HELLP综合征导致胎儿丢失、既往6个月曾出现SLE病情活动、卒中(强推荐,极低质量证据)

关于SLE妊娠的佳时机、禁忌证目前并无高质量循证医学证据支持,主要基于临床观察研究结果与临床专家共识。SLE患者在妊娠前需维持疾病处于缓解期一定的时间,从而降低妊娠期病情活动的风险。通常SLE病情稳定、无脏器功能不全,且药物剂量稳定6个月以上即可妊娠,但佳稳定时长仍存在一些争议。EULAR建议,根据SLE患者脏器损害程度等因素决定备孕前需病情稳定6~12个月。

预测妊娠不良结局的强危险因素是妊娠前6个月内SLE病情活动。PROMISSE研究纳入了384例SLE妊娠患者,分析妊娠期间及产后SLE复发的危险因素显示,妊娠前病情缓解是避免妊娠期SLE病情活动的重要因素。妊娠前SLE缓解至少6个月的患者,较妊娠前6个月内处于疾病活动者,足月分娩率(76.47% 比 23.08%)和婴儿活产率(80.39% 比 30.77%)均升高,发生妊娠期高血压和子痫前期/子痫(9.80% 比 15.38%)风险显著降低。亦有多项SLE相关妊娠转归的研究分别证实,妊娠前SLE病情活动使患者在妊娠期间早产(OR=2.75,95%CI 1.62~4.92)、子痫前期(OR=4.3,95%CI 1.2~15.48)、FGR(OR=2.48,95%CI 1.25~4.92)等不良妊娠结局的风险均显著增高。但由于不同研究中SLE病情活动的定义略有差别,参考PROMISSE研究定义,SLE病情活动主要基于SLEPDAI和PGA判断。在临床实践中,SLE患者出现如下情况中的任何一种情况均提示病情活动:(1)原有脏器损害加重;(2)新发脏器受损;(3)需要增加糖皮质激素和/或免疫抑制剂剂量和种类控制SLE病情。

活动性狼疮肾炎是预测不良妊娠结局的重要指标。妊娠期间出现活动性狼疮肾炎者,其狼疮病情恶化、胎儿丢失、子痫前期或子痫、早产、FGR等不良妊娠发生率均升高。肺动脉高压(PAH)尽管在SLE患者中发生率较低,但预后极差,妊娠期病死率显著升高。一项系统性评价,纳入13项研究272例妊娠合并PAH者,其中结缔组织病相关PAH 17例,孕产妇病死率12%,主要死因为右心衰竭、心源性猝死、肺动脉高压危象、子痫前期和感染。近年来,尽管对PAH的深入认识及靶向药物的广泛应用,妊娠合并PAH的病死率有所降低,但仍在5%~23%,且妊娠期并发症多,因此建议合并PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期肾病[慢性肾脏病(CKD)Ⅳ~Ⅴ期]将增加肾功能进一步恶化的风险,有可能导致患者在妊娠期或产后需接受肾脏替代调节。SLE患者合并严重肺间质病变将导致肺活量显著降低,当用力肺活量<1 L时发生妊娠期不良事件显著增加,基于临床共识建议,当用力肺活量<1 L时,建议患者避免妊娠或考虑终止妊娠。心力衰竭失代偿期显著增加孕妇死亡风险,英国一项调查孕产妇死因的研究结果显示,心源性因素是常见死因,占20%。

3.如何制订SLE患者的妊娠期随访计划

推荐意见3:SLE患者一旦确定妊娠后,由风湿免疫科、产科等相关科室医师共同根据患者的个体情况制订妊娠期随诊计划,密切监测患者病情变化及胎儿生长、发育情况(强推荐,极低质量证据)

鉴于SLE患者妊娠期间病情的复杂多变性,由风湿免疫科医师主导的多学科协作团队更有利于SLE妊娠管理,增加活产率,降低妊娠丢失率,根据不良妊娠风险分层制订个体化随访计划(表3),可显著降低妊娠期并发症的发生风险。

表3 SLE患者妊娠期随访计划表

孕周

访视频次

风湿免疫科

产科

孕4~10周

查血常规、肝肾功能、凝血、补体、甲状腺功能、抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗磷脂抗体谱、尿常规+沉渣、24 h尿蛋白定量、心电图、超声心动图

查艾滋病病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、刚地弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒。行早孕超声检查确认妊娠,建立产科档案,确认预产期,测量基线血压、体重

孕10~16周

SLE妊娠病情评估量表

孕11~14周行妊娠期母体血清学筛查或胎儿游离DNA检测及超声颈后透明带扫描检测

孕16~28周

每4周1次

SLE妊娠病情评估量表,

抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性者,条件允许情况下,建议孕16周始每1~2周超声监测胎儿心脏,评估其有无异常

孕24~28周筛查妊娠期糖尿病,记录胎心率,孕18~24周行彩色多普勒超声筛查胎儿畸形

孕28~34周

每2周1次

SLE妊娠病情评估量表

每2周行彩色多普勒超声检查,评估胎儿脐动脉、子宫动脉、胎儿静脉导管、胎儿大脑中动脉,筛查胎儿宫内生长受限,根据母亲(高血压、抗凝调节情况)和胎儿情况决定分娩方式,进行临产和分娩准备相关教育

孕34周至分娩

每周1次

SLE妊娠病情评估量表

分娩后至产后6个月

每1~3个月1次

SLE病情活动评估量表,静脉血栓预防

哺乳宣传教育,产后康复锻炼

注:SLE为系统性红斑狼疮

目前尚缺乏循证医学证据支持SLE患者的佳妊娠期监测频率。多项SLE研究均建议,SLE患者在确定妊娠后,应根据患者的具体情况考虑整个妊娠期间的随诊频率。推荐妊娠28周前每4周随诊1次,自第28周始每2周随诊1次。但由于患者在孕28周后病情变化较快,因此随诊间隔应由风湿免疫科、产科医师根据具体情况确定。在明确妊娠后,需行胎儿彩色多普勒超声检查,明确胎儿的确切胎龄。

产科随访内容包括常规产科检查、血压监测、胎心监测,在妊娠16周后定期行胎儿彩色多普勒超声检查,以监测胎儿的生长情况及是否发生畸形。如出现FGR或子痫前期表现,则应缩短随诊间隔;在妊娠28周后,每2周行1次脐带动脉血流多普勒超声检查,监测胎儿血供情况;自妊娠28周始,原则上应每2周进行1次胎儿监测。如有异常,可每周行脐带动脉血流多普勒超声检查和胎儿监测。

如抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性,在条件允许情况下,从妊娠16周始定期行胎儿超声心动图检查,监测胎儿心脏结构及传导情况(见推荐意见7)。

4.妊娠期SLE患者如何应用糖皮质激素、羟氯喹及免疫抑制剂等药物

推荐意见4:根据病情活动度和脏器损害程度,选择口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂单用或联用以控制妊娠期SLE患者的病情、调节疾病复发与进展(弱推荐,低质量证据);根据病情,尽可能使用能够控制疾病所需的低剂量的非含氟糖皮质激素(强推荐,低质量证据);若无禁忌或不耐受,建议在妊娠期全程持续服用羟氯喹(弱推荐,低质量证据)。不推荐妊娠期应用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特等药物(强推荐,低质量证据)

大多数SLE患者在妊娠期间需要使用药物来维持病情稳定,病情的良好控制对SLE患者和胎儿的结局至关重要。由于一些药物在备孕期和妊娠期的使用存在性担忧,因此需慎重选择(表4)。

表4 系统性红斑狼疮患者妊娠期和哺乳期的药物使用

药物

孕前

妊娠期

哺乳期

糖皮质激素

可用

现有证据未提示增加致畸风险;在妊娠期应维持小有剂量

可用,应维持小有剂量;如剂量大于每日20 mg,需在服药后4 h内避免哺乳,并将乳汁弃去,减少婴儿暴露

羟氯喹

可用

现有证据未提示增加致畸风险,妊娠期全程均可使用

少量进入乳汁,但并未损害婴儿

硫唑嘌呤

可用

现有证据未提示增加致畸风险,妊娠期全程均可使用,大剂量2 mg·kg-1·d-1

可用

环孢素A

可用

现有证据未提示增加致畸风险,妊娠期全程均可使用小有剂量

可用

他克莫司

可用

现有证据未提示增加致畸风险,妊娠期全程均可使用小有剂量

可用

甲氨蝶呤

孕前需停用至少3个月

存在致畸风险,禁用

避免应用

环磷酰胺

存在明确致畸风险,孕前需停用3个月

存在致畸风险,禁用

避免应用

吗替麦考酚酯

存在明确致畸风险,孕前需停用3个月

存在致畸风险,禁用

避免应用

来氟米特

存在明确致畸风险,由于可经肝肠循环再吸收入血,建议应用消胆胺清除(8 g,3次/d,连续11 d)后停用6个月

存在致畸风险,禁用

避免应用

柳氮磺吡啶

可用

现有证据未提示增加致畸风险,每日大剂量2 g,需补充叶酸每日5 mg

哺乳期可用,每日大剂量2 g,需补充叶酸每日5 mg,避免婴儿叶酸缺乏;由于早产儿可能存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,或有明确葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的新生儿,建议避免使用

静脉注射人免疫球蛋白

可用

可用

可用

利妥昔单抗

可用

现有证据未提示增加致畸风险,特殊情况下孕早期可使用;孕中晚期避免使用,以防导致胎儿B细胞缺乏等风险

避免应用

贝利尤单抗

可用

现有证据未提示增加致畸风险,但由于证据有限,建议妊娠期停用

避免应用

糖皮质激素是控制SLE病情的基础药物,对患者和胎儿的良好妊娠结局至关重要,有证据支持在妊娠期使用糖皮质激素是的。胎盘中11β-羟类固醇脱氢酶可降解不含氟的糖皮质激素,因此,醋酸泼尼松剂量小于20 mg/d时基本不进入胎儿循环。由于糖皮质激素有增加妊娠期高血压、糖尿病、感染等风险,并有可能导致FGR、胎膜早破等,因此,应尽量使用小的可控制病情的剂量,建议维持剂量为泼尼松≤15 mg/d(或等的其他不含氟的糖皮质激素)。对孕前病情稳定的SLE患者妊娠期间无必要额外增加糖皮质激素的剂量。现有证据显示,为防止妊娠期SLE复发预防性加用糖皮质激素或增加糖皮质激素剂量并无获益。

羟氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活动度及复发风险,改良妊娠结局,并在预防子痫前期及新生儿心脏传导阻滞方面发挥作用,且对新生儿无明确不良影响。一项美国和加拿大共同组织的免疫性疾病相关妊娠的前瞻性注册研究,纳入873例自身免疫病妊娠女性,其中279例妊娠期应用羟氯喹,结果显示,使用羟氯喹并未显著增加结构性出生缺陷及其他不良事件。

SLE患者妊娠期间使用硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)未发现其致胎儿畸形,同时可降低疾病复发的风险,有助于控制病情并改良胎儿结局,如病情需要,可考虑使用。

由于有致畸的可能,女性SLE患者在备孕期应停用沙利度胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、来氟米特等药物,强烈建议在孕前一定时间内停用这些药物,其中沙利度胺、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯应停用3个月,环磷酰胺应停用6个月。来氟米特可经肝肠循环被再吸收,停药后2年方可自然消除,因此建议应用螯合剂消胆胺清除(8 g,3次/d,连续11 d)后停药6个月方可备孕。一项纳入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含环磷酰胺的化疗方案调节的研究显示,环磷酰胺并未显著增加胎儿致畸风险,在SLE病情重度活动或危及生命且常规调节果不佳时,需与患者及其家属充分沟通后方可考虑应用。

目前用于SLE调节的生物靶向药物,包括贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗的妊娠期性数据有限,因此妊娠期间应尽量避免应用,仅当对患者的潜在益处大于风险时,在仔细权衡利弊后方可考虑应用。

男性SLE患者在备孕期推荐使用的药物包括羟氯喹和硫唑嘌呤;基于男性SLE患者小样本研究显示,条件允许时继续应用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、柳氮磺吡啶、来氟米特、钙调磷酸酶抑制剂和非甾体抗炎药。尽管柳氮磺吡啶可能会可逆性影响精子数量和质量,但目前尚据提示存在致畸应。如出现受孕困难,建议行精子分析。男性备孕前环磷酰胺至少停用12周,沙利度胺至少停用4周。尽管利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等生物制剂在男性生殖方面无相关性数据,但考虑到男性精子IgG浓度仅为外周血IgG浓度的10%,且母亲接受上述药物调节时并未发现明确的致畸应,因此在临床医生权衡利弊下可考虑继续使用。

5.如何处理SLE患者妊娠期出现的疾病复发或进展

推荐意见5.1:SLE患者妊娠期出现疾病复发或进展,应根据疾病与脏器损害严重程度进行分层调节(强推荐,低质量证据)。妊娠过程中出现轻度活动者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素调节(弱推荐,极低质量证据);中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击调节,必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂调节(弱推荐,低质量证据)

多项SLE妊娠期评估病情活动的研究均已证实,SLE患者妊娠期及产后3个月病情复发比例增加,复发率为25%~65%,显著高于非妊娠期SLE患者。一项纳入37项研究共计1 842例SLE患者的2 751次妊娠的系统分析显示,妊娠期SLE复发率为25.6%,妊娠使SLE疾病活动的风险显著增加(HR=1.59,95%CI 1.27~1.96)。SLE复发可以发生在妊娠的任何时期,大多数病情复发为轻度,表现为皮疹、关节炎、轻度贫血、轻度血小板减少、少量尿蛋白、补体轻度减低等。孕前病情控制稳定的情况下,妊娠期间SLE病情重度活动发生率减低,且妊娠期全程应用羟氯喹能降低疾病活动风险。

SLE患者妊娠期出现病情活动,应根据疾病活动度及受累器官类型和严重程度制订个体化糖皮质激素及免疫抑制剂调节方案。病情轻度活动者,推荐使用小剂量非含氟类糖皮质激素(泼尼松≤20 mg/d),可联用免疫抑制剂,以减少糖皮质激素妊娠期累积使用剂量,降低发生长期不良反应的风险。病情中重度活动者,推荐使用相当于泼尼松1 mg·kg-1·d-1的非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击调节,同时联合免疫抑制剂调节。与糖皮质激素常规调节剂量比,大剂量糖皮质激素冲击调节可使疾病快速获得控制,而不良反应发生率并未显著升高。使用糖皮质激素和免疫抑制剂时应根据疾病活动度、妊娠周数等对剂量酌情调整。相当于泼尼松>10 mg/d的糖皮质激素剂量可增加早产、胎膜早破和FGR的风险,病情控制后应尽快将糖皮质激素减至小有剂量。静脉注射人免疫球蛋白(IVIG)是妊娠期可以选择应用的调节方案,可部分改良SLE患者血液系统及肾脏损害。

推荐意见5.2:SLE患者妊娠期出现狼疮肾炎复发,应与妊娠期高血压、子痫前期及子痫进行鉴别(强推荐,极低质量证据);轻度狼疮肾炎者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素调节(弱推荐,极低质量证据);中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或糖皮质激素冲击调节,必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂(弱推荐,低质量证据)

狼疮肾炎是SLE患者常见的脏器损害之一,妊娠期间发生狼疮肾炎的风险显著增高,既往存在狼疮肾炎者妊娠期间狼疮肾炎复发风险更高(OR=2.66,95%CI 1.51~4.70)。一项纳入81例SLE合并狼疮肾炎者的111次妊娠的研究分析显示,妊娠期及产后狼疮肾炎复发率约为30%。另一项研究显示,妊娠期复发的SLE患者中75%者合并狼疮肾炎。健康人妊娠期由于肾血流增加亦可能出现少量蛋白尿;SLE患者妊娠期尿蛋白升高可能存在多种原因,需仔细鉴别。由于妊娠中晚期发生的子痫前期/子痫与狼疮肾炎复发均可表现为尿蛋白升高、下肢水肿、高血压及肾功能受损等,因此狼疮肾炎复发与子痫前期的鉴别诊断极具挑战性,甚至只有在终止妊娠或依据经验性调节后的调节反应才能获得结论。补体C3减低、抗双链DNA抗体水平升高、活动性尿沉渣及其他SLE活动性表现,如皮疹、关节炎及血液系统表现等有助于提示狼疮肾炎活动,同时亦需警惕狼疮肾炎复发与子痫前期两者同时存在的可能性。

轻度狼疮肾炎活动者可考虑应用相当于泼尼松<0.5 mg·kg-1·d-1的非含氟类糖皮质激素;对中重度狼疮肾炎活动者,可大剂量口服或静脉输注糖皮质激素或甲泼尼龙冲击调节及IVIG,同时可予β受体阻断剂、钙离子拮抗剂控制血压,由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物可能会导致不可逆性的胎儿肾功能受损、胎儿丢失及潜在的致畸作用,因此妊娠期禁用。如妊娠接近足月,在调节狼疮肾炎的同时,密切监测血压及子痫前期相关症状,必要时终止妊娠以缓解潜在子痫前期的可能,并尽早启动狼疮肾炎调节。

推荐意见5.3:SLE患者妊娠期出现血小板减少时,建议结合血小板减少程度与相关临床表现、孕龄、SLE病情活动度及既往药物调节史综合判断后予以调节,可考虑使用非含氟类糖皮质激素、IVIG、钙调磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤等(弱推荐,低质量证据)

血小板减少是SLE患者妊娠期疾病复发的常见临床表现之一。我国一项关于SLE相关血小板减少的回顾性研究发现,SLE患者妊娠期血小板减少发生率为23%~54%,且可发生于妊娠的各个时期,包括产后。SLE患者妊娠期发生血小板减少的病因复杂,常见病因包括SLE病情活动、血栓性微血管病、妊娠期高血压性疾病(子痫前期/子痫、HELLP综合征)、感染及药物因素等。外周血涂片有助于明确因血小板聚集导致的假性血小板减少及有无外周破碎红细胞等血栓性微血管病性表现;必要时可完善骨髓细胞形态学检查,有助于明确骨髓造血异常情况;来自CSTAR的SLE多中心前瞻性注册研究数据表明,SLE患者白细胞减少、狼疮肾炎、低补体血症和SLEDAI评分升高为SLE相关血小板减少的独立危险因素。关于SLE合并血小板减少的系统性评价显示,SLE患者APLs阳性或合并APS患者发生血小板减少的风险显著增加(OR=2.48,95%CI 2.10~2.93)。妊娠合并子痫前期、HELLP综合征,血小板减少发生率为5%~21%。

不同原因所致的SLE患者血小板减少的处理原则不同,应仔细鉴别后酌情处理。值得注意的是,SLE相关血小板减少的调节目标是,维持水平的血小板计数以防止发生出血,而不是使血小板计数恢复正常。当前SLE相关血小板减少的调节策略缺乏高质量循证医学证据及公认的专家共识/指南指导,临床中主要参考免疫相关血小板减少症的诊治指南,糖皮质激素、IVIG可作为一线调节;IVIG推荐用法为400 mg·kg-1·d-1,3~5 d,如有必要,1~2周后可重复应用。对重度血小板减低合并严重、危及生命的出血风险时,可考虑静脉甲泼尼龙冲击调节,对糖皮质激素依赖或抵抗者,可考虑应用重组人血小板生成素、或联合钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)、硫唑嘌呤等妊娠期可应用的免疫抑制剂。通常血小板计数>50××109/L时,经阴道分娩是的;在SLE患者临近分娩需硬膜外麻醉下行剖宫产时,应用标准方案调节后,如血小板计数仍低于手术指征,可考虑术前输注血小板。

推荐意见5.4:SLE患者妊娠期间出现肺动脉高压(PAH)或原有PAH加重时,建议在孕22周前终止妊娠(弱推荐,极低质量证据);如继续妊娠,建议转至专业的肺动脉高压诊治中心进行评估、调节和密切随访,可考虑给予前列环素类似物和/或磷酸二酯酶5抑制剂调节(弱推荐,极低质量证据)

部分SLE患者妊娠期间出现新发PAH,具体发病机制未明。妊娠期间孕酮和雌激素水平升高,导致肺血流显著增加,使得右心负荷增加。妊娠后期心脏整体负担进一步加重,分娩期不断升高的腹腔压力及应激状态使血流动力学发生急剧改变,每一次宫缩导致300~500 ml血液从胎盘回至体循环;胎儿娩出后腹腔压力骤减导致每搏输出量和心输出量显著增加,因此围产期极易发生心源性休克。因此对妊娠期新发PAH者,建在孕22周前终止妊娠,如患者坚持妊娠,必须转至有丰富诊治经验的肺动脉高压诊治中心进行评估和密切随访。妊娠期可应用PAH靶向调节药物,包括磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非、他达拉非)和前列环素类似物(伊洛前列素、曲前列尼尔)。内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂等因有明确致畸风险,不建议妊娠期应用。

6.如何处理合并APLs阳性的SLE患者的妊娠

推荐意见6:APLs阳性的SLE患者妊娠期应根据既往有无病理妊娠史、血栓史及APLs阳性类型进行分层,制订个体化的调节方案,推荐使用低剂量阿司匹林和/或低分子肝素进行调节(强推荐,高等质量证据);若无禁忌或不耐受,推荐妊娠期全程服用羟氯喹(强推荐,中等质量证据)

APLs主要包括ACL、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体和LAC;约30%的SLE患者合并APLs阳性,部分患者出现持续中高滴度的APLs且合并复发性流产、孕≥10周的妊娠丢失、子痫或子痫前期等病理妊娠,称为产科APS。多项关于APS相关妊娠转归的研究均证实,APLs持续阳性者妊娠期各类并发症的发生率均显著升高,但经妥善管理、规范调节,能显著改良妊娠结局。根据2006年国际血栓止血学会提出的APS悉尼修订分类标准,确定与APLs相关的病理妊娠主要包括三种:(1)1次或多次无法解释的形态正常的胎龄≥10周胎儿死亡,必须经超声检查或对胎儿直接体检表明胎儿形态学正常;(2)在妊娠34周前,因重度子痫、子痫前期或严重胎盘功能不全所致1次或多次形态正常的早产;(3)连续3次或3次以上无法解释的胎龄<10周的自然流产,但需除外母亲生殖系统解剖异常、激素水平异常,因胎儿、母亲或父亲染色体异常等因素所致。临床中有部分患者具有标准的实验室检测结果,但临床表现未达到2006年悉尼修订的APS分类标准,如连续2次不明原因流产、3次及以上非连续不明原因流产、晚发型子痫前期、胎盘早剥、或晚期早产等。这些患者存在再次出现病理妊娠的风险,且应用产科APS的标准调节(阿司匹林联合低分子肝素)可以改良妊娠结局,被归为非标准产科APS。

多项APS患者妊娠期干预的研究均证实,阿司匹林和/或肝素在APLs阳性患者妊娠期间应用能显著改良妊娠结局。一项系统性分析评价了11项1 672例持续APLs阳性的女性患者,其中包括9项随机对照研究和2项半随机对照研究,结果显示,妊娠期接受阿司匹林和肝素(普通肝素、低分子肝素)调节与安慰剂或单用阿司匹林调节比,能显著提高活产率(RR=1.27,95%CI 1.09~1.49),且未出现严重不良反应及致畸作用。参考多项国际产科APS诊治指南建议,根据产科临床表现不同,以及既往有无血栓病史和APLs类型进行分层,制订APLs阳性者的个体化调节策略。(1)既往无血栓病史的早期反复流产或晚期妊娠丢失的APLs阳性SLE患者:建议在尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林调节(50~100 mg/d),并在证实宫内孕后开始预防剂量的低分子肝素调节。APS患者小样本的研究显示,与单用阿司匹林比,肝素联合阿司匹林能显著降低妊娠丢失风险,并增加新生儿活产率。(2)既往无血栓病史但出现胎盘功能不全相关早产的APS患者:建议阿司匹林调节(50~100 mg/d),孕早期开始,并持续整个孕期,建议同时联用预防剂量低分子肝素调节。当阿司匹林调节失败或当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或血管病变和/或血栓形成时,建议阿司匹林联合调节剂量低分子肝素抗凝调节。(3)既往有血栓病史的APS患者:在妊娠期应接受调节剂量低分子肝素抗凝调节。如合并病理妊娠史,建议在妊娠期采用调节剂量低分子肝素联合阿司匹林调节。(4)临床无相关表现的APLs阳性SLE患者:如何处理尚缺乏高质量的系统评价及临床研究证据,建议单用阿司匹林调节(50~100 mg/d)。(5)难治性产科APS患者:通常指经过规范的阿司匹林联合低分子肝素抗凝调节仍发生不良妊娠结局的APS患者,目前尚无高质量的系统评价及临床研究证实有的二线调节方案。建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹联合调节的基础上,在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量(≤10 mg/d)泼尼松或同等剂量的非含氟类糖皮质激素。有限的APS妊娠转归的研究结果显示,静脉应用丙种球蛋白、调节性血浆置换可能为有的调节手段,但尚需大样本、设计良好的临床研究证实。已证实,大剂量糖皮质激素和其他细胞毒性药物(例如环孢素A等)等对该类人群无,且在一些患者中出现副作用。

7.如何识别和防治SLE患者的胎儿心脏损害

推荐意见7:对血清抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE患者,建议从孕16周始每2周进行1次胎儿超声心动图检查直至孕26~28周,以期尽早发现胎儿心脏损害(弱推荐,低质量证据)。如无禁忌,推荐孕前开始使用羟氯喹以预防胎儿发生心脏异常(强推荐,低质量证据)。若胎儿出现心律失常、瓣膜受损、心肌病或心内膜弹力纤维增生,建议口服地塞米松调节(弱推荐,低质量证据)

妊娠16周始,抗SSA抗体和/或抗SSB抗体可通过胎盘的主动转运方式穿透胎盘屏障,发生抗体介导的胎儿心脏损害,不于心脏冲动形成和传导异常,亦可影响胎儿心肌、心内膜和心脏瓣膜,可表现为心律失常、心内膜弹力纤维增生、扩张型心肌病和瓣膜损害[81, 82]。胎儿超声心动图能早期识别并诊断胎儿心脏损害。小样本CTD相关不良妊娠的观察性研究证实,羟氯喹能在一定程度上预防CHB发生,但针对CHB的有性调节方案仍存在争议,需根据病情及权衡利弊后制订调节方案。

抗SSA抗体和/或抗SSB抗体相关胎儿心脏损害不于SLE、干燥综合征妊娠患者,亦可见于临床无症状的这些自身抗体携带者。通常抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性者妊娠发生胎儿心脏损害的概率为1%~2%,合并甲状腺功能减低者更易出现,发生过妊娠期胎儿心脏损害的女性,后续妊娠期间再次发生胎儿心脏损害的发生率显著增至17%~19%。抗SSA抗体和/或抗SSB抗体相关胎儿心脏损害包括心律失常、心内膜弹力纤维增生、瓣膜损害、扩张型心肌病等。常见表现为房室传导阻滞,其中Ⅲ度房室传导阻滞预后不良,10%~29%的胎儿发生宫内死亡,63%~93%的胎儿出生后需植入性心脏起搏器。心室率<55 次/min是胎儿预后严重不良的关键因素,胎儿水肿、心胸比例增加、主动脉瓣反流和主动脉流速减低亦与不良预后相关。部分Ⅰ度和Ⅱ度房室传导阻滞调节后可恢复,部分可进展至Ⅲ度房室传导阻滞。其他心律失常包括窦性或房性心动过缓、QT间期延长(≥440 ms)、预激综合征等。心内膜弹力纤维增生症可单独发生,亦可合并房室传导阻滞,单纯轻微心内膜弹力纤维增生一般预后良好,超声表现为腱索、瓣膜和心房壁等部位回声增强;重度心内膜弹力纤维增生、或合并心律失常或扩张型心肌病则预后不良。迟发性扩张型心肌病见于约10%的房室传导阻滞患儿,亦可单独发生。

抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性孕妇的胎儿均应视为发生心脏异常的高危胎儿,主动进行筛查、早期识别以期及时干预已获得大部分临床医生的认同。胎儿超声心动图是目前常用且有的筛查方式。通常推荐对抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的孕妇,自妊娠16周起常规行胎儿心脏超声心动图检查,每2周1次,直至26~28周。侧重采用频谱多普勒测量房室传导时间,即AV间期,如AV间期≥140 ms则提示可能出现心脏传导异常,可考虑给予干预或密切监测,随访间隔缩短至每周行超声心动图检查;如AV间期≥150 ms则可诊断为Ⅰ度房室传导阻滞,需积极调节,以免进展至Ⅲ度房室传导阻滞。同时超声心动图检查亦可对胎儿心腔大小、心室功能、瓣膜功能等进行评价。

孕前开始服用羟氯喹可降低抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性相关胎儿心脏损害的发生率及再发生率。一项多中心回顾性队列研究纳入了257例抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性,且既往发生过NLS心脏异常(如房室传导阻滞)的孕妇(40例应用羟氯喹,217例未应用羟氯喹),结果显示,在应用羟氯喹组和未应用羟氯喹组NLS心脏表现(Ⅱ度、Ⅲ度房室传导阻滞或心肌病)的发生率分别为7.5%和21.1%,应用羟氯喹组新生儿病死率为0,而未应用羟氯喹组NLS心脏事件病死率为22%。多因素分析显示,羟氯喹应用可降低新生儿心脏异常的再发生率(OR=0.23,95%CI 0.06~0.92)。一项多中心前瞻性开放性单臂研究纳入了54例既往曾有胎儿心脏损害病史的患者,再次妊娠10周前开始服用羟氯喹每日400 mg,仅有4例(7.4%)出现Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞,1例出现轻度心内膜弹力纤维增生症。基于此项研究,建议对既往发生胎儿房室传导阻滞的SLE患者,再次妊娠期间应预防性使用羟氯喹。对胎儿房室传导阻滞低风险的SLE患者是否预防性加用羟氯喹有待进一步循证医学证据支持。

对新发现的胎儿房室传导阻滞的有调节目前仍存争议,包括地塞米松、血浆置换、IVIG、β受体激动剂、利妥昔单抗、免疫抑制剂等均有个案报告,但疗尚待证实。地塞米松由于不能被胎盘11β羟类固醇脱氢酶灭活,在胎儿体内有较好的生物活性和抗炎作用,因此部分使用。一项前瞻性开放性非随机对照研究(PRIDE)纳入了30例接受地塞米松调节的患者(房室传导阻滞Ⅲ度22例,Ⅱ度6例,Ⅰ度2例)和10例未接受地塞米松调节的患者(房室传导阻滞Ⅲ度9例,Ⅰ度1例),结果显示,所有Ⅲ度房室传导阻滞均不可逆,胎儿终死亡或植入性心脏起搏器。即使接受地塞米松调节,Ⅰ度和Ⅱ度房室传导阻滞仍有进展为Ⅲ度的可能性,少数病例接受地塞米松调节后出现Ⅰ度和Ⅱ度房室传导阻滞逆转。基于有限的证据,部分专家建议对胎儿超声心动图发现Ⅰ度房室传导阻滞者予地塞米松调节,即地塞米松每日4~8 mg口服,1~2周,如进展为Ⅲ度房室传导阻滞则停用;如恢复窦律或维持稳定,则考虑地塞米松减量至每日4 mg维持以防病情进展。对Ⅲ度房室传导阻滞者,多项关于胎儿房室传导阻滞的回顾性研究显示,地塞米松调节无。一项系统评价纳入了8项回顾性、小样本观察性研究,总计162例免疫介导的胎儿Ⅲ度房室传导阻滞,结果显示,产前应用地塞米松未能逆转Ⅲ度房室传导阻滞(OR=0.9,95%CI 0.1~15.1);不能降低出生后起搏器植入率(OR=1.09,95%CI 0.4~3.4),并未降低胎儿或新生儿病死率(OR=0.5,95%CI 0.9~2.7)。但应用地塞米松者,胎儿水肿的发生率显著降低。

8.如何早期识别SLE患者的妊娠期并发症,如早产、FGR、子痫前期/子痫等

推荐意见8:早期识别发生妊娠期并发症相关危险因素,包括狼疮肾炎、SLE病情活动、高血压、APLs阳性和妊娠期间使用大剂量糖皮质激素(强推荐,低质量证据);妊娠16周前可考虑开始应用阿司匹林以降低SLE患者发生子痫及子痫前期风险(弱推荐,低质量证据)

SLE患者的妊娠不良母婴结局发生率均显著高于普通人群,主要妊娠并发症包括胎膜早破、早产、FGR、子痫前期/子痫、产褥感染等。提前预警、早期识别、及时干预是防治SLE患者妊娠期并发症的关键。

美国一项纳入SLE患者超过13 000次妊娠的调查研究发现,SLE患者妊娠期并发症较普通人群升高2~4倍,包括感染、血栓事件、血小板减少、妊娠期糖尿病、高血压、PAH、肾功能受损等并发症均显著高于非SLE患者,且33.6%的SLE患者需行剖宫产,20.8%的患者出现早产,子痫前期发生率升至13%~35%。

早产为SLE患者常见的妊娠并发症之一,较非SLE患者高6.8倍。美国一项全国多中心注册研究纳入13 555例SLE妊娠患者,早产发生率为20.8%。早产导致新生儿感染、坏死性肠炎、呼吸衰竭、脑室出血、新生儿低血糖、新生儿黄疸和新生儿死亡等不良事件显著增加。胎膜早破是早产的主要原因,狼疮肾炎和SLE病情活动是早产强的预测因素,高血压、蛋白尿及aPLs阳性亦与早产相关。

FGR在SLE妊娠中很常见,发生率为11%~29%,尤其是狼疮肾炎或其他病情活动的SLE患者。FGR与围产期胎儿病死率、儿童短期和长期神经系统并发症风险增加相关。FGR主要由胎盘功能不全和胎盘螺旋动脉血管内皮功能障碍所致。妊娠期长期使用糖皮质激素,可导致胎盘血管收缩增强,血管阻力增加,进而增加FGR风险。SLE合并妊娠的研究显示,胎儿脐动脉血流超声检查有助于早期识别FGR和预测转归,但需由经验丰富的超声科医生结合孕周数解读其临床意义。

子痫前期是妊娠20周后新出现的血压>140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)合并 24 h尿蛋白>0.3 g,重度子痫前期包括严重高血压(血压≥≥160/100 mmHg),微血管病性溶血伴血小板减少和乳酸脱氢酶升高,肝酶升高和上腹痛,中枢神经系统缺血导致恶心、呕吐、视觉改变和卒中、大量尿蛋白和肌酐升高等脏器功能损害表现。当发生癫痫大发作时则称为子痫。SLE患者发生子痫前期的病因尚未明确,SLE相关子痫发病机制的研究证实,血管生成因子和补体系统活化参与其中。除一般易感因素(高龄、子痫前期既往史或家族史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、肥胖、慢性肾功能不全等)外,狼疮肾炎、血小板减少、补体水平降低、补体调节蛋白基因突变及aPLs均是SLE患者发生子痫前期的危险因素。挪威一项纳入180例SLE妊娠患者,SLE病情活动性与子痫相关性研究结果显示,与非SLE患者比,SLE病情稳定并未增加子痫前期风险,而SLE活动导致子痫前期风险显著增加(OR=5.33,95%CI 2.63~10.79)。一项系统评价纳入32 217例妊娠患者,探讨抗血小板调节预防子痫前期的疗,结果显示,子痫前期发病高风险患者妊娠期应用阿司匹林可使子痫前期风险降低24%。合并上述高危因素的SLE患者,妊娠16周前开始服用阿司匹林可降低发生子痫前期风险,建议特定情况下(高龄产妇、多个APLs阳性或LAC阳性、辅助生殖妊娠等),除阿司匹林外亦应使用低分子肝素,剂量和疗程应根据患者个体情况制订。

由于控制病情需要应用免疫抑制剂的SLE患者,因免疫抑制剂而导致免疫功能下降,因此,SLE患者妊娠期感染风险升高。一项关于SLE妊娠期合并症的系统评价分析显示,SLE患者围产期及产后感染发生率显著增加(RR=4.35,95%CI 2.69~7.03)。一项SLE相关妊娠的前瞻性队列研究发现,尽管SLE患者发生绒毛膜羊膜炎风险并未增加,但其在住院分娩期间发生感染的可能性是非SLE患者的1.7倍(95%CI 1.4~2.0),其中狼疮肾炎患者更易发生感染(RR=3.3,95%CI 2.3~4.7)。

9.如何确定SLE患者终止妊娠的指征及方式

推荐意见9:SLE患者病情稳定、孕龄满39周且胎儿发育成熟时,建议终止妊娠;如无剖宫产指证,建议采取阴道试产(弱推荐,低质量证据)。出现如下任意情况时,建议尽早终止妊娠:妊娠前3个月即出现的SLE病情活动、SLE病情严重危及母体、妊娠期监测发现胎盘功能低下危及胎儿健康、重度妊娠期高血压、精神和/或神经异常、脑血管意外事件、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24 h尿蛋白定量≥3 g(强推荐,极低质量证据)

SLE患者病情稳定时,建议在孕39周即应终止妊娠。接受阿司匹林调节的患者在孕36周后可考虑停用,以降低阿司匹林相关围术期出血风险;接受低分子肝素调节的患者建议在分娩前12~24 h停用,分娩后如无出血,尽早恢复原剂量低分子肝素调节。SLE疾病本身并非剖宫产指证,选择分娩方式需根据患者个体情况由产科医生决定。

SLE患者因病情活动危及胎儿及孕妇时,需考虑提前终止妊娠。妊娠前3个月即出现的SLE病情活动,包括狼疮病情复发、活动性狼疮肾炎,以及脑血管意外事件均会显著增加母胎不良结局;孕中晚期超声、胎儿电子监护等提示胎盘功能减退危及胎儿、SLE病情严重危及母体时,均需考虑提前终止妊娠以母胎。SLE病情活动可能诱发妊娠期高血压,尤其是合并狼疮肾炎者,将进一步加重病情的风险。当高血压控制欠佳,进展为重度妊娠期高血压、子痫前期/子痫或HELLP综合征时,及时终止妊娠可挽救母胎生命。当SLE患者并发肺部疾患、神经精神异常时,亦会显著增加不良妊娠结局的发生率,当出现母体弥漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出现神经精神异常、脑血管意外事件时,母亲病死率显著升高,故应考虑及时终止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情会进一步恶化,尤其是在妊娠中晚期,同时,SLE患者可以在妊娠期新发PAH,当病情进展至中重度时,母亲病死率则显著升高。当尿蛋白进行性升高,或24 h尿蛋白定量≥3 g,均提示SLE病情难以控制,可能导致不良母胎结局,应考虑及时终止妊娠,以缓解SLE病情活动对母体产生的不良影响。

如患者因病情需要在孕34周前并于预计1周内计划分娩时,均应接受含氟类糖皮质激素促胎肺成熟调节,建议在分娩前>24 h应用地塞米松5 mg或6 mg 肌肉注射,每12小时1次,连续4次,或倍他米松12 mg,肌内注射,每天1次,2 d。

对病情稳定且口服糖皮质激素剂量≤泼尼松5 mg/d(或等剂量其他糖皮质激素)患者行人工流产、中期引产、正常分娩或剖宫产手术时,建议继续使用原剂量糖皮质激素。当其长期口服糖皮质激素剂量大于泼尼松5 mg/d(或等剂量其他糖皮质激素)或存在临床库欣综合征时,建议围手术期依据应激程度补充糖皮质激素以预防肾上腺皮质功能不全。对行人工流产、中期引产手术或正常分娩者,在原糖皮质激素基础上,手术当日或产程启动时服用泼尼松5 mg、或静脉注射氢化可的松25 mg,次日恢复原口服剂量即可;行剖宫产手术者,在原糖皮质激素基础上,手术当日术前或术中增加静脉注射氢化可的松50~75 mg,术后次日改为增加静脉注射氢化可的松20 mg,每8小时1次,术后第3天恢复原口服维持剂量即可。

10.SLE患者哺乳的注意事项

推荐意见10:若SLE患者本人有意愿且无禁忌,鼓励SLE患者哺乳(强推荐,低质量证据);建议产后应用哺乳期可使用的药物维持SLE病情稳定,包括口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂(弱推荐,低质量证据);哺乳期应禁用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤(强推荐,低质量证据)

母乳喂养有助于婴儿的健康成长,可为婴儿提供更高质量的营养,增强机体免疫力,并降低未来出现肥胖症、糖尿病、心脏病和恶性肿瘤等疾病的风险。SLE患者产后有疾病复发的风险,建议产后继续应用哺乳期可以应用的药物来维持SLE病情稳定。有证据表明,口服小剂量糖皮质激素不会对婴儿造成不良影响,建议每天口服泼尼松<20 mg(或同等剂量糖皮质激素)者正常母乳喂养。如SLE患者口服泼尼松≥≥20 mg/d(或同等剂量糖皮质激素)时,为减少婴儿的糖皮质激素暴露风险,建议服药4 h后再进行哺乳。

羟氯喹可降低产后SLE复发风险,且通过乳汁分泌的浓度很低,对婴儿发育无明确不良影响,因此建议产后继续服用。硫唑嘌呤代谢产物为6-巯基嘌呤,在乳汁中含量极少,哺乳期可继续应用,但应注意监测不良反应。乳汁中环孢素A和他克莫司浓度很低,哺乳期可继续使用,必要时监测血药浓度。

环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤对婴儿发育可能产生影响,且缺乏相关性数据,因此建议哺乳期禁用。利妥昔单抗、贝利尤单抗等生物制剂由于相关数据有限,哺乳期应尽量避免应用。

11.如何识别和调节NLS

推荐意见11:抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE妊娠患者,推荐对其新生儿进行皮肤、心脏、肝脏、血液、神经系统检查(强推荐,极低质量证据)。如确诊为新生儿狼疮心脏受累者,应尽早转诊至儿童心脏病专科进行诊疗,必要时植入性心脏起搏器(强推荐,低质量证据);如为新生儿狼疮其他临床表现者,推荐以对症支持调节为主(强推荐,低质量证据);建议婴儿定期随诊至9月龄~1岁,或血清抗SSA抗体、抗SSB抗体转阴(弱推荐,极低质量证据)

NLS是一种少见的被动获得性自身免疫病,发生在血清具有抗SSA抗体、抗SSB抗体或抗U1核糖核蛋白抗体的孕妇的后代,且不于SLE患者,亦包括干燥综合征等其他自身免疫病及抗SSA抗体和/或抗SSB抗体的无症状携带者。临床表现包括皮肤损害、心脏损害、肝胆系统受损和血细胞减少等。

抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE患者出现NLS的发生率约为5%。NLS的临床表现主要包括:(1)皮肤表现:40% 的NLS患儿皮肤受累,但80% 的NLS患儿出生时无皮肤症状。皮肤表现通常在生后3月龄内出现,且多出现于日晒后。典型皮肤损害(以下简称皮损)类似亚急性皮肤型红斑狼疮,为椭圆形或环形粉红-红色斑疹,或鳞屑性斑块。亦可出现中央淡染的靶形皮损、盘状皮损等。暴露于阳光的位置常受累,常见于面部,尤其是眼周(包括特征性的眼罩样、浣熊样表现),亦有口周、颧骨和颞骨区域。皮损多于胎龄6~9个月消退,不遗留瘢痕和色素沉着。(2)心脏表现:不于心脏传导系统损害,亦包括心肌病变等,具体描述见临床问题7。(3)肝胆系统:无症状性转氨酶升高、肝大和γ-谷氨酰转移酶升高是肝胆系统受累的常见表现,可见于10%~25% 的NLS患儿,常伴有心脏或皮肤受累,但部分病例可能仅有肝胆受累。(4)血液系统:典型的血液系统受累包括贫血、血小板减少、相对少见的中性粒细胞减少症和再生障碍性贫血,可见于10%~20% 的NLS患儿。(5)其他:如神经系统,相对少见,表现为大头畸形,伴或不伴脑积水。

随着婴幼儿年龄增大,来自母体的自身抗体逐渐被清除,除心脏传导阻滞外的其他症状及体征多逐渐消失,有报道显示,出生后9月龄仅10%的NLS患儿仍存在抗SSA抗体。皮肤、肝胆、血液和神经系统受累者,多数病例症状在6~8个月内自行好转,常无需进一步调节,并发症不常见。对发生心脏异常的婴幼儿,建议转入儿童心脏病专科及时诊疗,对Ⅲ度CHB的患儿,绝大多数需植入性心脏起搏器。对发生皮肤病变的NLS患儿,可使用防晒霜,避免紫外线暴露。若肝胆系统损害严重或持续,可予糖皮质激素1~2 mg·kg-1·d-1,5 d后逐渐减量;当出现贫血或血小板减少症且伴有症状时,可输血制品以纠正;当出现难治性贫血或血小板减少症时,可予糖皮质激素1~2 mg·kg-1·d-1,5 d,或IVIG 1 g·kg-1·d-1,1~2 d。

12.如何对SLE患者进行产后监测

推荐意见12:如SLE患者分娩时病情稳定,建议产后维持原调节方案,产后4~6周随访,行SLE病情评估后酌情调整调节方案,并密切随诊至产后6~12个月(弱推荐,极低质量证据);APLs阳性者建议产后12~24 h重新启动抗凝调节,预防性抗凝调节至产后4~6周;既往有血栓病史者恢复原长期抗凝调节方案(弱推荐,极低质量证据)

SLE患者产褥期疾病复发风险显著增高,但目前SLE患者产后随访频率和期限、产后复发的预测因素、产后复发对疾病总体预后的影响尚未达成共识。产褥期血栓事件是导致产妇死亡的主要原因之一,对具有发生血栓高危风险的患者启动血栓预防调节十分必要。

多项SLE合并妊娠的前瞻性临床研究显示,SLE产后复发率在0.36~0.72/患者年。早期研究显示,相较于年龄匹配的未妊娠SLE患者,SLE患者产后6个月内具有更高的疾病复发风险。美国霍普金斯狼疮队列研究观察304例SLE患者398次妊娠的产后复发情况,结果显示,产后12周内疾病复发风险较高。挪威一项多中心前瞻性观察性研究纳入了145例SLE患者,随访妊娠期和产后1年SLE疾病活动指数,发现与妊娠晚期、产后6周相比,产后6个月和12个月的疾病活动度更高,因此建议在产后6~12个月内密切随访和控制疾病活动度。如患者在分娩前服用糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂,建议分娩后继续使用,并根据SLE病情酌情调整用药。

SLE患者产褥期是静脉血栓栓塞事件高风险期,但目前尚无高质量证据指导SLE患者产后静脉血栓栓塞事件预防策略,当前调节决策主要基于患者APLs情况、血栓风险、既往血栓史和分娩方式等。EULAR关于APS诊治的推荐意见中建议,APLs阳性、妊娠期接受预防性肝素抗凝调节者,在分娩后继续使用相同剂量的低分子肝素至少6周以降低产后静脉血栓栓塞事件风险,但目前尚缺乏验证低分子肝素延续性调节的有性的临床研究。

13.如何制订SLE患者的幼儿疫苗接种计划

推荐意见13:SLE患者所生新生儿,如未合并先天性免疫缺陷且无其他禁忌,推荐按计划接种疫苗(强推荐,低质量证据)。孕中晚期或哺乳期接受生物制剂调节的SLE患者,其所生的新生儿应在出生后至少6个月内避免接种减毒活疫苗(弱推荐,低质量证据)

SLE患者所生新生儿的免疫系统可能会受母亲接受生物制剂及母体所携带自身抗体的影响,能否如期接种疫苗实现人工主动免疫是重要的临床问题,但目前仅有个案报告,临床指南亦仅依据专家共识进行推荐,相关研究证据尚不充分,有待进一步高质量研究获得新的证据。

由于IgG型抗体可在妊娠晚期通过主动转运透过胎盘屏障进入胎儿体内,因此接受生物制剂调节的患者所生新生儿脐动脉血和外周血均可检测到一定浓度的生物制剂,因此可能对新生儿产生免疫抑制、增加感染发生率,并会影响疫苗接种后的免疫应答反应。此外,新生儿体内的生物制剂对新生儿长期免疫系统发育的影响仍未可知。相关研究匮乏,仅有一项系统性综述报告了6例暴露于利妥昔单抗调节的新生儿接种灭活疫苗未发生不良事件及影响免疫功能,1例暴露于英夫利昔单抗的新生儿接种卡介苗后出现播散性致死性结核感染。

参考国际新生儿疫苗接种指南和我国特殊健康状态儿童预防接种专家共识相关建议:建议对SLE患者所生新生儿在无合并先天性免疫缺陷且无疫苗成分过敏等禁忌证时,考虑常规接种灭活疫苗,无需延迟。孕中晚期、哺乳期接受生物制剂调节的SLE患者所生新生儿应在出生后至少6个月内避免接种减毒活疫苗,包括口服轮状病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗、麻风腮三联疫苗、卡介苗等,以避免发生播散性感染。

SLE患者的自身抗体亦可通过主动转运方式进入胎儿体内,部分新生儿出现NLS表现,因此存在新生儿接种疫苗后进一步激活免疫反应的可能性。有文献报道,2例NLS婴儿接种疫苗后出现NLS相关皮肤损害加重现象,未特殊处理,后症状消失。

专家:曾小峰(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);田新平(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科)

方法学专家:陈耀龙(兰州大学基础医学院循证医学中心兰州大学GRADE中心)

指南撰写组:赵久良(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科);宋亦军(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);王含必(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);李春颖(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科);赵映(首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心);王俐(中国科学技术大学附属第一医院安徽省立医院风湿免疫科);马丹(山西白求恩医院风湿免疫科);崔若玫(昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科);曹恒(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);张立民(山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科);马菁苒(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院儿科)

证据评价组:陈耀龙;周奇(兰州大学基础医学院循证医学中心兰州大学GRADE中心);李沁原(重庆医科大学附属儿童医院呼吸科兰州大学基础医学院循证医学中心)

专家组(按姓氏汉语拼音排序):陈真(福建医科大学附属第二医院风湿免疫科);戴冽(中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科);段新旺(南昌大学第二附属医院风湿免疫科);何岚(西安交通大学医学院第一附属医院风湿免疫科);何怡华(首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心);黄安斌(华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿免疫科);黄慈波(北京医院风湿免疫科);古洁若(中山大学附属第三医院风湿免疫科);姜林娣(复旦大学附属中山医院风湿免疫科);姜振宇(吉林大学第一医院风湿免疫科);李芬(中南大学湘雅二院风湿免疫科);李鸿斌(内蒙古医科大学附属医院风湿免疫科);李梦涛(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);厉小梅(中国科学技术大学附属第一医院 安徽省立医院风湿免疫科);林禾(福建省立医院风湿免疫科);林进(浙江大学医学院附属第一医院风湿免疫科);刘冬舟(深圳市人民医院风湿免疫科);刘俊涛(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院产科中心);刘升云(郑州大学第一附属医院风湿免疫科);刘欣燕(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科);刘毅(四川大学华西医院风湿免疫科);罗卉(中南大学湘雅医院风湿免疫科);吕良敬(上海交通大学附属仁济医院风湿免疫科);穆荣(北京大学第三医院风湿免疫科);戚务芳(天津市第一中心医院风湿免疫科);帅宗文(安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科);宋红梅(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院儿科);宋亦军;孙红胜(山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科);田新平;王永福(内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院风湿免疫科);吴振彪(空军医科大学唐都医院风湿免疫科);武丽君(新疆维吾尔自治区人民医院风湿免疫科 新疆类风湿关节炎临床医学研究中心);徐东(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);徐健(昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科);薛静(浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科);杨程德(上海交通大学医学院附属瑞金医院风湿免疫科);杨敏(广州南方医科大学南方医院风湿免疫科);杨念生(中山大学附属第一医院风湿免疫科);杨娉婷(中国医科大学附属第一医院风湿免疫科);曾小峰;张风肖(河北省人民医院风湿免疫科);张莉芸(山西医学科学院 山西白求恩医院风湿免疫科);张缪佳(南京医科大学第一附属医院风湿免疫科);张晓(广东省人民医院风湿免疫科);张志毅(哈尔滨医科大学第一附属医院风湿免疫科);张卓莉(北京大学第一医院风湿免疫科);赵东宝(海军军医大学第一附属医院风湿免疫科);赵久良;赵岩(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科);赵毅(四川大学华西医院风湿免疫科);魏蔚(天津医科大学总医院风湿免疫科);詹锋(海南省人民医院风湿免疫科)

本文来源:选自《中华内科杂志》, 2022,61(11) : 1184-1205.

本文编辑:胡朝晖

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